Lidé s roztroušenou sklerózou, revmatoidní artritidou či Crohnovou chorobou dnes mají k dispozici léky, díky nimž může řada z nich vést normální život. Jejich onemocnění ale stále neumíme vyléčit – což by se ovšem v budoucnu mohlo změnit. V klinických studiích jsou totiž genové a buněčné terapie, které dokážou odstranit příčinu jejich nemoci, totiž autoreaktivní T či B lymfocyty. Jak vývoj v této oblasti postupuje kupředu, představil na sympoziu ZD s názvem Pět let genové a buněčné terapie v ČR: Úspěšný příběh na prahu nových výzev profesor Jan Krejsek z Ústavu klinické imunologie a alergologie FN a LF UK v Hradci Králové.
Nemoci z poškozujícího zánětu nazývané také jako autoimunitní postihují kolem 15 procent obyvatel. Může jít o alergická onemocnění, neurodegenerativní choroby, jako je roztroušená skleróza, dále Crohnovu nemoc, revmatoidní artritidu, psoriázu či atopickou dermatitidu. U těchto chorob přitom hraje roli jak genetika, tak faktory vnějšího a vnitřního prostředí.
„U těchto nešťastníků, kteří byli geneticky predisponovaní a ještě přišel úder zvnějšku či zevnitř, dochází ke ztrátě homeodynamických regulací imunity a na konci je poškozující zánět, při němž převažují buď humorální mechanismy, jednoduše tvorba autoprotilátek, nebo buněčné mechanismy, což je autoreaktivita, která je způsobená T lymfocyty,“ popisuje Jan Krejsek.
Autoimunitní onemocnění postihují lidi v produktivním věku a znamenají tedy jak individuální, tak společenskou zátěž, protože si vyžadují náklady na léčbu a sociální zajištění, navíc dochází ke ztrátě či omezení ekonomické aktivity.
„Naštěstí máme díky obrovskému pokroku v klinické imunologii mnoho léčiv, která jsou schopna pozitivně ovlivnit nepříznivý průběh imunopatologických nemocí. Posilovat, potencovat imunitu, po čemž je velká společenská poptávka, popravdě moc neumíme. Umíme ale v mnoha rovinách potlačit poškozující zánět – máme široké spektrum léčiv s různými mechanizmy účinků, různou účinností i s různou tíží vedlejších dopadů léčby. Nemoci jsou ovšem stávajícími léčebnými postupy přes jejich vysokou sofistikovanost nevyléčitelné,“ konstatuje Krejsek.
Zlikviduje jen škodlivé lymfocyty
Ideální by tak bylo najít cestu k definitivnímu vyléčení. Ta se skrývá v zacílení léčby na klíčové buněčné složky poškozujícího zánětu, což jsou autoreaktivní T a B lymfocyty.
„Měli bychom tedy zaútočit na T a B lymfocyty, které jsou autoreaktivní a ulítly selekčním procesům, které my, zdraví, máme efektivní a před těmito riziky nás ochraňují. Nabízí se neselektivní deplece B lymfocytů pomocí CAR-T technologie, která v případě autoprotilátkových autopatologií, jako je systémové onemocnění pojiva, myasthenie či pemphigus, zlikvidují všechny zralé B lymfocyty CD19 pozitivní. Jenže molekula CD19 je jak na normálních, tak na autoreaktivních B lymfocytech. První terapie, která je už k dispozici, zabije všechny CD19 pozitivní B lymfocyty. To je i případ terapie v hematoonkologii, kdy kromě „zlých“ klonálně proliferujících nádorových buněk jsou likvidovány i zdravé B lymfocyty. Chce to tedy trochu lepší přístup, který je v selektivní depleci autoreaktivních B lymfocytů,“ popisuje Jan Krejsek.
K tomu byla vytvořena genová terapie založená na technologii CAAR T (Chimeric AutoAntibody Receptor T cells). Pokud je tedy u onemocnění znám autoantigen, je možné touto terapií eliminovat pouze autoreaktivní B lymfocyty. „Opravíme tak to, co příroda nezvládla,“ konstatuje Krejsek.
Existují ale ještě sofistikovanější postupy v podobě chimerických antigenních receptorových konstruktů, které mohou identifikovat autoreaktivní B lymfocyty (CATCR). V klinických studiích už jsou také technologie, které hledají autoreaktivní T lymfocyty. Díky znalosti autoantigenů u roztroušené sklerózy nebo revmatoidní artritidy je možné zlikvidovat právě pouze tyto „škodiče“.
Jako z lega
Rychle jsou vyvíjeny i další chimerické konstrukty, jako jsou tolerogenní dendritické buňky (TolDCs), kde jsou klinické studie v pokročilé fázi u roztroušené sklerózy. Dále už odborníci umí manipulovat s regulačními T lymfocyty – modifikované T lymfocyty jsou zkoušeny u diabetu mellitu I. typu, systémového lupusu či některých autoimunitních hepatitid. Manipuluje se i s NK buňkami (tj. natural killer cell, tedy „přirozený zabiják“, je lymfocyt, který je nositelem nespecifické imunity, pozn. red.), což by mělo mít potenciál i v hematoonkologii a léčbě solidních nádorů.
„Molekulární biologové si s tím hrají jako s legem – skládají různé generace CAR, CAAR a dalších, přidávají stimulační molekuly, signály, které mají zajistit migraci manipulovaných buněk do určitého místa, či věci, které by měly posílit pronikání do solidních nádorů. Pokrok je veliký a máme se na co těšit,“ přibližuje profesor Krejsek.
V tuto chvíli podle něj probíhá řada studií u autoimunitních chorob s vysokou prevalencí, a to jak ve fázi jedna a dvě, tak už i ve třetí fázi, a to s nadějnými výsledky. Letos či příští rok tak lze čekat žádosti o registrace.
„Genové konstrukty, které jsou schopny identifikovat pouze autoreaktivní B a T lymfocyty, by mohly být řešením u nemocných s těmito chorobami, protože by mohly vést k eliminaci autoreaktivních B nebo T lymfocytů a tedy vyléčení pacientů. V konečném součtu by to bylo pro pacienta vysoce pozitivní a i nákladově by se to mělo vrátit,“ dodává Jan Krejsek.
Foto: Radek Čepelák
Zleva moderátor diskuze a šéfredaktor ZD Tomáš Cikrt, dále Alice Onderková, koordinátorka Klubu pacientů mnohočetný myelom, Pavel Mlynář, vedoucí oddělení léčiv a zdravotnických prostředků ČPZP, Jitka Vojtová, zdravotní ředitelka OZP, Jan Bodnár, náměstek ředitele VZP, profesor Roman Hájek, přednosta kliniky hematoonkologie FN Ostrava a předseda České myelomové skupiny, profesor Marek Trněný, přednosta I. Interní kliniky – hematologie 1. LF a VFN Praha, a František Folber, vedoucí programu buněčné terapie na Interní hematologické a onkologické klinice LF MU a FN Brno.
Profesor Roman Hájek, přednosta kliniky hematoonkologie FN Ostrava a předseda České myelomové skupiny při rozhovoru pro Zdravotnický deník.
Druhý diskuzní panel. Zleva Pavel Mlynář, vedoucí oddělení léčiv a zdravotnických prostředků ČPZP, Jitka Vojtová, zdravotní ředitelka OZP, Alena Miková, ředitelka Odboru léčiv a zdravotnických prostředků VZP, profesor Roman Hájek, přednosta kliniky hematoonkologie FN Ostrava a předseda České myelomové skupiny, profesor Pavel Žák, předseda České hematologické společnosti a přednosta IV. interní hematologické kliniky FN Hradec Králové, František Folber, vedoucí programu buněčné terapie – Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno, Ivo Rovný, ředitel Fakultní nemocnice Brno, a Aleš Herman, ředitel Fakultní nemocnice Hradec Králové.
Auditorium sympozia Pět let genové a buněčné terapie v ČR: Úspěšný příběh na prahu nových výzev.
Diskuze v kuloárech. Vlevo náměstek ředitele VZP Jan Bodnár, vpravo vydavatel Zdravotnického deníku Ivo Hartmann.
Třetí diskuzní panel. Zleva Pavel Mlynář, vedoucí oddělení léčiv a zdravotnických prostředků ČPZP, Jitka Vojtová, zdravotní ředitelka OZP, Alena Miková, ředitelka Odboru léčiv a zdravotnických prostředků VZP, docentka Jana Haberlová z Kliniky dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol, Jakub Hlávka, vedoucí Institutu pro zdravotní ekonomii, politiku a inovace Masarykovy univerzity Brno, a Lenka Hajgajda z Asociace genové terapie.
Profesor Roman Hájek, přednosta kliniky hematoonkologie FN Ostrava (vlevo) při kuloární diskuzi s ředitelem FN Hradec Králové Alešem Hermannem.
Auditorium sympozia Pět let genové a buněčné terapie v ČR: Úspěšný příběh na prahu nových výzev.