Naděje, ale také zdroj nejistoty – tak lze označit genové a buněčné terapie u nervosvalových onemocnění. Zatímco totiž u spinální svalové atrofie znamená tato léčba při záchytu nemoci v rámci novorozeneckého screeningu naději na normální život, například u Duchenneovy svalové dystrofie je situace jiná. Krátkodobá data nejsou zcela průkazná, ale dlouhodobé výsledky již potvrzují efektivitu léčby. Dle docentky Jany Haberlové z Kliniky dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol je třeba jasně nastavit pravidla hodnocení efektivity léčby. Jisté podle ní je, že očekávání rodičů dětí s jinými nervosvalovými chorobami v tuto chvíli nemohou být v případě genových a buněčných terapií stejná jako u spinální svalové atrofie. Problematice se věnovalo sympozium Zdravotnického deníku Pět let genové a buněčné terapie v ČR: Úspěšný příběh na prahu nových výzev.
„Neuromuskulární onemocnění zejména v dětském věku jsou vzácné nemoci, ale co týče celkového počtu dětských pacientů, jsou jich stovky až tisíce. Jen u geneticky podmíněných známe 680 kauzálních genů, takže jednotek je extrémně mnoho,“ přibližuje kontext nervosvalových chorob Jana Haberlová.
Dvěma nejčastějšími jsou spinální svalová atrofie (SMA) a Duchenneova svalová dystrofie (DMD), které se obě projevují progresivní svalovou slabostí. Ta vede k tomu, že dítě ztratí schopnost samostatné chůze a má zkrácené dožití kvůli postižení dýchacích a srdečních svalů.
„V posledních letech mají tato onemocnění nové léčebné možnosti. Je to dáno tím, že ve většině případů známe příčinu, která je relativně jednoduchá. Proto se nabízejí inovativní terapie, jako je genová léčba pomocí virového vektoru. Naše klinická zkušenost je zatím na poli spinální svalové atrofie,“ konstatuje Haberlová. Toto geneticky podmíněné onemocnění má autosomálně recesivní typ dědičnosti, takže se dva zdraví lidé dozvědí, že jejich dítě má smrtelnou nemoc. Bez umělé plicní ventilace přitom v minulosti takové děti umíraly v 60 procentech do dvou let věku.
Jana Haberlová na sympoziu Pět let genové a buněčné terapie v ČR: Úspěšný příběh na prahu nových výzev.
„Z pohledu lékařů se ale stal malý zázrak. V roce 2016 se objevily první léky modulující přepis genetické informace a v roce 2019, potažmo v Evropě v roce 2020, byla registrována první genová léčba. Jde o první příklad systémové genové léčby v medicíně, kdy je pomocí jedné hodinové infuze tělo pacienta zaplaveno virovým vektorem nesoucím jeho chybějící gen, který se zabuduje do buněk těla, ale ne do DNA,“ vysvětluje Jana Haberlová.
Při onemocnění dochází k postižení motoneuronů předních rohů míšních. Výhodou přitom je, že tyto motoneurony se již po narození nedělí a neregenerují, tudíž se genetická informace získaná léčbou neztrácí. Desetiletá data tak ukazují, že je terapie vysoce efektivní, ovšem je potřeba ji podat u dětí do dvou let věku, ideálně však u novorozenců.
Novorozenecký screening umožňuje terapii naplno vytěžit
Po dobu, kdy je u nás tato terapie dostupná, se přitom praxe posunula. První pacient v Česku, který léčbu dostal ještě před registrací v EU, by bez léčby nebyl sám schopen sedět. Dnes to zvládne a je to samostatný vozíčkář, nicméně není zcela zdravý. Důvodem je to, že svalová slabost je zapříčiněna až druhotnými změnami ve svalech – když odumřely motoneurony, svalová tkáň se zjizvila a jizvy již neumíme spravit. Protože je přitom rychlost úbytku motoneuronů velmi rychlá, je nutné děti vyhledat a začít léčit ještě před rozvojem prvních obtíží. Tento postup dostal zelenou s novorozeneckým screeningem, který je od loňského roku standardní součástí vyšetření novorozenců.
„Díky tomu jsme schopni pacienty s touto genetickou odchylkou zachytit před rozvojem obtíží. Pokud jim dáme tuto jednorázovou léčbu, a z pohledu plátců je jedno, kdy léčbu dostanou, protože má stejnou cenu, můžeme v některých případech vidět naprosto zdravé děti, na kterých nenajdete žádný klinický příznak spinální svalové atrofie. U SMA je tak příběh velmi pozitivní a dvě třetiny pacientů jsou zcela bezpříznakoví,“ přibližuje Jana Haberlová.
Třetí diskuzní panel. Zleva vedoucí oddělení léčiv a zdravotnických prostředků ČPZP Pavel Mlynář, zdravotní ředitelka OZP Jitka Vojtová, ředitelka Odboru léčiv a zdravotnických prostředků VZP Alena Miková, docentka Jana Haberlová z Kliniky dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol, vedoucí Institutu pro zdravotní ekonomii, politiku a inovace Masarykovy univerzity Brno Jakub Hlávka a Lenka Hajgajda z Asociace genové terapie.
V Česku se přitom ročně narodí zhruba deset dětí s genetickou odchylkou SMA. Doposud bylo odléčeno ve FN Motol 39 dětí a dalších 19 ve FN Brno, ovšem většina již měla příznaky. Díky zavedení novorozeneckého screeningu v tomto ohledu došlo k posunu a nyní je ve většině případů léčba zahájena presymptomaticky.
„Naše zkušenost s léčbou SMA je už relativně velká, včetně zvládání případných nežádoucích účinků – to platí pro všechny dostupné terapeutické možnosti. Jsme jednou z výjimečných zemí v Evropě, která měla léčbu rychle dostupnou a je plně hrazená. Naše zdravotnictví tak je z pohledu vzácných nemocí na velmi vysoké úrovni,“ doplňuje Haberlová.
Duchenneova svalová dystrofie (DMD): Jiný příběh
Příběh genové terapie Duchenneovy svalové dystrofie, která je schválená v USA, se liší. Příběh rodin je ale podobný – zdraví rodiče přijdou k lékaři s chlapcem ve věku dvou, tří let, který začíná atypicky chodit a přestává stačit vrstevníkům (v tomto případě se jedná o starší děti, které jsou výhradně mužského pohlaví vzhledem k vazbě mutace na chromozom X).
Zde ovšem nejde o postižení nervů, ale struktury svalu. Pacientovi totiž chybí dystrofin, což je bílkovina držící stavbu svalu, který se bez něj rozpadá a je nahrazován vazivem a tukem. Chlapci tak postupně ztrácejí schopnost chůze a když usednou na vozík, nemoc progreduje na horní část těla a dýchací svaly. V druhé dekádě života tak potřebují dechovou podporu, posléze ztratí schopnost polykat a musí přijímat potravu břišní sondou. Na nemoc zatím není žádná kauzální léčba a končí fatálně. „Zjišťujeme, že nemoc není jednotná. Je to velmi heterogenní skupina pacientů, což komplikuje i klinický výzkum,“ konstatuje Jana Haberlová.
Háček v genové terapii je v tom, že dystrofin má jeden z nejdelších genů v těle se 79 exony a nevejde se do jednoho virového vektoru. Dnes proto již běží výzkum, kde se skládají virové vektory dva, v humánních studiích se ale zatím používají minidystrofiny s částí dystrofinu. Klinická praxe ukazuje, že je tak možné zabránit těžkému fenotypu, kdy je sice přítomna svalová slabost, ale zůstává normální věk dožití. Háček je ale také v tom, že svalové buňky se na rozdíl od motoneuronů regenerují, takže je možné, že se efektivita terapie bude s lety snižovat.
„Zatím tu byly čtyři firmy. Jedna vývoj zastavila, protože data z klinických studií nebyla až tak pozitivní. Jsou tu tak tři firmy s jinou strukturou minidystrofinu a různými typy virových vektorů. U léčby, která již byla v některých zemích schválena, se ovšem ukazuje, jak těžké je v případě této choroby hodnotit efektivitu,“ přiznává Jana Haberlová.
Krátké zkušenosti s léčbou
Lékaři dnes rozlišují čtyři skupiny rychle, středně, mírně a velmi pomalu progredujících pacientů. Na základě různých fyzioškál pak jsou odborníci schopni říci rodičům prognózu, za jak dlouho jejich syn ztratí schopnost chodit. Protože ovšem chybí jasný biomarker, je nutné efektivitu léčby hodnotit jen vizuálně za použití motorických škál, což může být u malých dětí problém.
Roční sledování třetí fáze klinických studií genové terapie na 125 pacientech, z nichž část dostávala placebo, neprokázalo statisticky významný výsledek v hlavním hodnoceném parametru motorických funkcí u pacientů s DMD. Ostatní klinické škály ale vykázaly statistickou významnost, což naznačuje pozitivní efekt terapie. Dvouleté sledování potvrdilo statisticky významný rozdíl.
„Je velmi složité z pohledu statistiky u těchto chronicky progresivních onemocnění, která mají určitou variabilitu ve fenotypu, říci, zda lék efektivní je, anebo není,“ poukazuje Haberlová, podle které situaci komplikují nízké počty pacientů a krátké zkušenosti s léčbou, jejíž výsledek může být s odstupem více roků mnohem patrnější.
Na druhou stranu jsou podobná nervosvalová onemocnění pro genovou léčbu velmi vhodná – příčinou je chybějící protein, který lze dát do vektoru a pacienta tím uzdravit, nebo alespoň stabilizovat. Zároveň jde o terapii jednorázovou, protože si pacienti na daný vektor, který slouží jako nosič genu, vytvoří protilátky, takže léčbu zatím není možné opakovat.
Aby ale bylo možné léčbu zajistit a zároveň vzhledem k cenovým nárokům nezruinovat systém veřejného zdravotního pojištění, je nezbytné mít jasná pravidla, kdy terapie hradit.
„Genová léčba u různých nervosvalových nemocí má naprosto odlišné příběhy a je obtížné vyjadřovat se k efektivitě, protože nemoc může být heterogenní a nemáme dobré biomarkery, takže hodnocení je velmi složité. Z pohledu pacientů, kteří nemají žádnou jinou léčbu a trpí extrémně progresivní fatální nemocí, chápeme, že by všichni rádi terapii měli. Je ale třeba nastavit rozumně pravidla tak, aby zde byla možnost hodnocení efektu – z našich dat se zatím zdá, že efektivita v dlouhodobějším horizontu je, ale dat máme málo,“ hodnotí Jana Haberlová a dodává: „Dnes všichni znají příběh genové léčby SMA, díky které jsou mezi námi zdravé děti. Očekávání rodičů u jiných diagnóz ale nemůže být stejné. SMA je něčím výjimečná a má i novorozenecký screening, což u jiných svalových dystrofií neplatí.“
Foto: Radek Čepelák
Zleva moderátor diskuze a šéfredaktor ZD Tomáš Cikrt, dále Alice Onderková, koordinátorka Klubu pacientů mnohočetný myelom, Pavel Mlynář, vedoucí oddělení léčiv a zdravotnických prostředků ČPZP, Jitka Vojtová, zdravotní ředitelka OZP, Jan Bodnár, náměstek ředitele VZP, profesor Roman Hájek, přednosta kliniky hematoonkologie FN Ostrava a předseda České myelomové skupiny, profesor Marek Trněný, přednosta I. Interní kliniky – hematologie 1. LF a VFN Praha, a František Folber, vedoucí programu buněčné terapie na Interní hematologické a onkologické klinice LF MU a FN Brno.
Profesor Roman Hájek, přednosta kliniky hematoonkologie FN Ostrava a předseda České myelomové skupiny při rozhovoru pro Zdravotnický deník.
Druhý diskuzní panel. Zleva Pavel Mlynář, vedoucí oddělení léčiv a zdravotnických prostředků ČPZP, Jitka Vojtová, zdravotní ředitelka OZP, Alena Miková, ředitelka Odboru léčiv a zdravotnických prostředků VZP, profesor Roman Hájek, přednosta kliniky hematoonkologie FN Ostrava a předseda České myelomové skupiny, profesor Pavel Žák, předseda České hematologické společnosti a přednosta IV. interní hematologické kliniky FN Hradec Králové, František Folber, vedoucí programu buněčné terapie – Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno, Ivo Rovný, ředitel Fakultní nemocnice Brno, a Aleš Herman, ředitel Fakultní nemocnice Hradec Králové.
Auditorium sympozia Pět let genové a buněčné terapie v ČR: Úspěšný příběh na prahu nových výzev.
Diskuze v kuloárech. Vlevo náměstek ředitele VZP Jan Bodnár, vpravo vydavatel Zdravotnického deníku Ivo Hartmann.
Profesor Roman Hájek, přednosta kliniky hematoonkologie FN Ostrava (vlevo) při kuloární diskuzi s ředitelem FN Hradec Králové Alešem Hermannem.
Auditorium sympozia Pět let genové a buněčné terapie v ČR: Úspěšný příběh na prahu nových výzev.