Říká se, že všechno zlé je pro něco dobré. Dvojnásob to platí pro vědce, kteří vedli studii zaměřenou na využití imunoterapie u pacientů s rakovinou hlavy a krku. Studie selhala – u více než poloviny pacientů se objevily závažné nežádoucí účinky v podobě střevního zánětu. Jenže odborníci se nevzdali a rozhodli se zjistit příčinu. Výsledkem je, že se jim podařilo odhalit nový postup, jak se vyhnout nežádoucím účinkům imunoterapie. Poznatky zveřejnila nezisková výzkumná organizace La Jolla Institut pro imunologii (Kalifornie, USA) na portálu SciTechDaily.com.
Díky imunoterapii má dnes řada onkologických pacientů naději na to, že svoje onemocnění překoná. I když ale tato léčba, která aktivuje imunitní systém, aby bojoval s rakovinnými buňkami, pomáhá stále širšímu spektru nemocných, u řady z nich nefunguje nebo má velmi závažné až fatální nežádoucí účinky. Na to také narazili lékaři, kteří vedli klinickou studii zaměřenou na využití imunoterapie u pacientů s rakovinou hlavy a krku.
Když pacienti začali pociťovat během léčby nežádoucí účinky, rozhodli se odborníci z Imunologického institutu La Jolla a Liverpoolské univerzity zjistit, kde může být háček. Prozkoumali proto data a vzorky od pacientů ve snaze zjistit, co se zvrtlo. Zjištění vyšla tento týden v časopise Nature a poskytla zásadní vodítka osvětlující, proč tolik imunoterapií vyvolává závažné nežádoucí účinky. Díky tomu se otevírá cesta k efektivnějším strategiím léčby pacientů se solidními nádory.
„Tato práce ukazuje důležitost schopnosti učit se z raných fází klinických studií,“ konstatuje profesor Pandurangan Vijayanand z Imunologického institutu La Jolla, který studii vedl spolu s profesorem z Liverpoolské univerzity Christianem H. Ottensmeierem zaměřujícím se na léčbu pacientů se solidními nádory.
V posledním desetiletí přitom Ottensmeier viděl stále více pacientů, jejichž stav se díky imunoterapii zlepšil. „Imunoterapie v onkologii zcela změnila způsob, jak přemýšlíme o léčbě. Můžeme podat imunoterapii i pacientům s metastázami a postupujícím onemocněním, a za tři roky jim zamáváme na rozloučenou s tím, že jsou vyléčení. Je to ohromující změna,“ říká Ottensmeier.
Bohužel jen u zhruba 20 až 30 procent pacientů se solidními nádory vede imunoterapie k dlouhodobé remisi. Někteří lidé po imunoterapii nezaznamenají žádnou změnu, u jiných se objeví závažné nežádoucí účinky postihující plíce, střeva či kůži. Ty mohou být velmi vysilující a někdy dokonce fatální, a tak jsou pacienti nuceni přestat imunoterapii užívat.
Imunoterapie v tabletě vyvolala kolitidu
To byl také případ klinické studie, v jejímž rámci dostali pacienti s rakovinou hlavy a krku orální imunoterapii s názvem PI3Kd inhibitory. Ty se ukázaly být účinné u B-buněčných lymfomů, ale nebyly zatím testovány u solidních nádorů. Jde o léčbu, která je v onkologické imunoterapii novinkou a je slibná pro svou schopnost inhibovat regulační T-lymfocyty (tzv. tregy). Tregy se za normálních okolností snaží zastavit efektorové T-lymfocyty, aby neútočily na tkáně vlastního těla. Onkologové tak inhibují tregy uvnitř nádorů tak, aby se efektorové T-lymfocyty uvolnily a produkovaly CD8+ T-lymfocyty, které likvidují rakovinné buňky.
„Mít tabletu, která umí odstranit brzdy, tedy tregy, může být pro onkology velkým přínosem,“ podotýká Vijayanand.
Naneštěstí ale 12 z 21 pacientů ve studii muselo léčbu záhy přerušit, protože se u nich objevil zánět v tlustém střevě zvaný kolitida. „Mysleli jsme, že lék nebude toxický, tak proč se to dělo?“ vzpomíná Vijayanand.
Jeden z výzkumníků, Simon Eschweiler, se rozhodl vrátit zpět a podívat se na to, jak přesně PI3Kd inhibitory ovlivňují imunitní buňky pacientů. Za využití genomového sekvenování jednotlivých buněk ukázal, že během procesu zvyšování počtu T-lymfocytů, které bojují s nádorem, PI3Kd inhibitor zablokoval také specifickou podskupinu tregů určených k ochraně tlustého střeva. Bez zapojení těchto tregů patogenní T-buňky Th17 a Tc17 způsobily zánět a kolitidu.
Bylo zřejmé, že onkologičtí pacienti dostali větší dávku PI3Kd inhibitorů, než potřebovali, a imunoterapie rozhodila rovnováhu složení imunitních buněk ve střevech. To, co vedlo k toxicitě pozorované v nové studii, přitom podle Eschweilera může pomoci objasnit i problémy u jiných orgánů obsahujících tregy a také u dalších imunoterapií zaměřených na tregy, jako je anti-CTLA-4.
Klíčem bude úprava dávkování
Tým zjistil, že přerušované dávkování může být účinnou léčebnou strategií, která zahrnuje jak trvalou protinádorovou imunitu, tak sníženou toxicitu. Nová studie tak ukazuje důležitost výzkumu zaměřeného nejen na personalizované terapie, ale také na dávkování a rozvrh léčby.
Vědci nyní plánují klinickou studii, aby u pacientů otestovali strategii přerušovaného dávkování. „Tento výzkum ukazuje, jak můžete přejít od klinické studie ke studii na myších, abyste zjistili, co stojí za toxicitou u pacientů,“ říká profesor na Imunologickém institutu La Jolla Mitchell Kronenberg, jehož laboratoř vedla většinu výzkumu na myších modelech v rámci nové studie.
Jak ale vysvětlit, že u pacientů s B-buněčnými lymfomy taková toxicita zaznamenána nebyla? Podle Eschweilera měli pacienti s lymfomem v předešlých studiích několik předchozích terapií, které způsobily celkově imunokompromitovaný stav. To znamená, že pacienti s lymfomem neměli stejný typ nebo rozsah imunitní odpovědi na PI3Kd inhibitory. Oproti tomu pacienti s rakovinou hlavy a krku předtím nepodstoupili žádnou léčbu, takže imunitně podmíněné nežádoucí účinky byly rychlejší a výraznější.
Vijayanand a Ottensmeier už dříve přispěli k tomu, aby imunoterapie mohla pomáhat většímu množství pacientů. Před deseti lety měli lékaři k dispozici jen jeden typ imunoterapie, která buď zabrala, nebo ne. Dnes se však rychle množství imunoterapií rozrůstá, a právě zmínění odborníci byli mezi prvními, kdo použil genomové sekvenování jednotlivých buněk k určení, které terapeutické kombinace jsou u konkrétních pacientů nejúčinnější a jaké je nejlepší načasování pro podání léčby. „Když dobře navrhnete klinické studie a použijete sofistikovanou genomiku, máte se hodně co naučit. Můžete zjistit, co se děje, a vrátit se k pacientům,“ poukazuje Vijayanand.
Výzkum by se ovšem neobešel bez zkušeného, mezinárodního týmu. „Studie byla mimořádným společným úsilím. Zapojila se do nich řada klinických onkologů, chirurgů, výzkumných sester, pacientů a vědců – a všichni pracovali spolu,“ dodává Ottensmeier.