V nultých letech vznikly v Evropské unii dva předpisy, které si kladly za cíl podpořit vývoj a dostupnost léků pro vzácná onemocnění a pediatrickou péči. Podle Evropské komise před jejich vznikem vhodná léčba v těchto dvou oblastech prakticky neexistovala nebo byla jen velmi omezená. Nová legislativa pomohla zvýšit počet centrálně registrovaných léků i pediatrických studií, nicméně výzkum se ne vždy podařilo zaměřit tam, kde je ho nejvíce zapotřebí. Poučení z fungování obou předpisů zohlední evropská komisařka pro zdraví Stella Kyriakidesová v nové farmaceutické strategii, kterou by měla zveřejnit na podzim.
Evropská komise v minulých dnech zveřejnila dlouho očekávané vyhodnocení fungování unijní legislativy, která vznikla v nultých letech a měla specificky podpořit vývoj léků pro léčbu, prevenci a diagnostiku vzácných onemocnění (orphanů) a léků v pediatrické péči. Tedy v oblastech, které obecně nejsou z pohledu farmaceutických firem příliš rentabilní, ať již pro nízký počet pacientů nebo větší složitost výzkumu. Předpisy, inspirované tehdy především zkušenostmi z USA, se snažily nabídnout různé výhody tak, aby firmy svůj výzkum zaměřily žádoucím směrem a riziko s tím spojené bylo pro ně přijatelné.
Hodnocení vychází z rozsáhlých konzultací s odbornou i laickou veřejností, farmaceutickými firmami a Evropskou lékovou agenturou (EMA) a je vnímáno jako klíčové pro další vývoj lékové legislativy Evropské unie. Ukazuje totiž, do jaké míry se podařilo nastaveným systémem pobídek, povinností a odměn podpořit vývoj tam, kde se vhodné diagnostiky a léčby nedostává, a zda má smysl pokračovat v nastavené cestě či hledat jiná řešení.
Něco za něco
Nařízení o lécích pro vzácná onemocnění z roku 2000 a lécích pro pediatrické použití z roku 2007 měly pomoci podpořit výzkum tam, kde prakticky neexistoval. Přitom některou ze vzácných chorob trpí kolem 30 miliónů Evropanů, naprostá většina z nich je genetického původu a propuká již v dětství. Děti tvoří asi pětinu evropské populace, přitom počátkem tohoto tisíciletí pediatři předepisovali často formou „off-label“ snížené dávky léků určených pro dospělé pacienty, a to spíše na základě vlastních zkušeností než relevantního klinického výzkumu.
V případě výzkumu orphanů mělo nové nařízení motivovat například výhradním právem uvádět výsledný lék na trhu po dobu deseti let s možností prodloužení o dva roky v případě, že se zkoumaly i jeho účinky na děti. Dále se nabízela odborná pomoc při přípravě protokolu, centralizovaná (celounijní) registrace, plné či částečné odpuštění registračních poplatků nebo odborné poradenství ještě před udělením registrace. Statut léku jako orphanu také otevíral také dveře k evropským mnohamiliónovým dotacím na výzkum.
Nařízení pro léky v pediatrii pak nově uložilo povinnost začlenit do klinického výzkumu každého léku i výzkum jeho možného pediatrického využití, ať již jde o vymezení nové indikace či způsobu použití u dětí, nebo prostě konstatování toho, že použití léku u dětí není vhodné. Farmaceutické firmy tak od té doby musí příslušné informace dokládat již při podání žádosti u Evropské lékové agentury (EMA) o registraci léku, jeho nové indikace nebo způsobu podání. Jako kompenzaci vynaložených nákladů ovšem výrobci získali například možnost prodloužit platnosti patentové ochrany.
Výzkum nesměřuje tam, kde je nejvíce potřeba
Podle Evropské komise obě nařízení skutečně vývoj a výzkum podpořila žádoucím směrem. To ostatně Zdravotnickému deníku potvrdil i výkonný ředitel Asociace inovativního průmyslu (AIFP) Jakub Dvořáček, podle něhož EMA v posledních dvaceti letech skutečně zaznamenala významný nárůst schvalovaných léčiv pro obě uvedené oblasti. „Nařízení akcelerovala výzkum a vývoj léčiv, a zároveň také klinická hodnocení, která umožní následné pediatrické využití,“ prohlásil Dvořáček.
Pro srovnání: do roku 2000 bylo centrálně, tedy na úrovni EU, registrovaných 25 orphanů, od té doby se tento počet zvýšil na 142, z toho 131 přípravků stále zůstává na trhu. Na počátku tisíciletí měla z 317 centrálně registrovaných léků jen třetina pediatrickou indikaci, do roku 2018 však přibylo přes 200 nových přípravků určených k užívání dětmi, u desítek léků došlo také k přezkumu indikací a 16 získalo novou pediatrickou indikaci. Významně narostl počet pediatrických klinických studií, a naopak se snížilo „off-label“ předepisování léků původně určených pro dospělé pacienty.
Zároveň se však ukázaly i limity obou předpisů. Léky se stále vyvíjí spíše v oblastech, kde lze předpokládat určitou míru ziskovosti a nikoli tam, kde je to nejvíce potřeba. V orphanech se tak rozvíjela především oblast onkologie, a to do té míry, že se z hlediska trhu začaly některé léky na vzácné rakoviny blížit spíše standardním lékům. Jsou totiž využitelné i pro jiné běžnější druhy rakovin, a mají tak vyšší potenciál generovat zisk. Navíc se odhaduje, že ze zmíněných 131 orphanů zaregistrovaných od roku 2000 pomohlo samotné nařízení k vývoji jen asi 18 až 24 z nich.
Podobně u pediatrické péče se nárůst týkal většinou léků vyvíjených primárně pro dospělé pacienty, zatímco v oblastech specifických pro děti, například neonatologii, byl minimální. Mnoho firem se podle Evropské komise třeba zaměřilo na výzkum cukrovky 2. typu, což sice vedlo k vývoji několika nových léků včetně jejich pediatrických indikací, nicméně mezi dětmi se tento typ cukrovky vyskytuje spíše výjimečně. Možnost prodloužit si díky provedení pediatrické studie platnost tzv. dodatkového ochranného osvědčení u úspěšných léků je pro jejich výrobce poměrně atraktivní motivací, která však prodlužuje možnost uvedení na trh jeho generické varianty pro dospělého pacienta.
Ani centrální registrace léku agenturou EMA zároveň neznamená, že lék se automaticky dostane všem potřebným pacientům v Evropské unii. Do rozhodování výrobců o uvedení léku na trh v konkrétním státě silně zasahují i jiné faktory jako jeho cenová a úhradová politika. Například princip externího referencování léčiv vede k tomu, že firma se snaží svůj lék uvést na trh nejprve spíše ve větších a bohatších státech, kde lze očekávat více pacientů i ochotu platit za lék vyšší cenu. Národní systémy jako ten český vyžadují také zhodnocení nákladové efektivity, což je v případě vzácných onemocnění komplikované, protože není k dispozici dostatek dlouhodobých dat ani pacientů. Zajistit systémově plošnou dostupnost těchto léků je pak složité (více o tématu můžete přečíst zde).
Definice vzácného onemocnění v ohrožení
Během uplynulých dvaceti let se také ukázalo, že ne zcela zafungovaly i všechny nabízené pobídky. Do roku 2018 se tak například za zvýhodněných podmínek zaregistrovalo pouze šest nových léků pro pediatrickou péči, které již nebyly chráněny patentem. Zřejmě proto, že se firmám již nechtělo jít do náročného pediatrického výzkumu u svých „starších“ léků s vidinou očekávané menší ochoty států platit za tyto již známé léky vyšší cenu.
Na své limity narazila i již zmíněná atraktivní možnost prodloužit o šest měsíců platnost patentové ochrany léku, u něhož byla provedena pediatrická studie (konkrétně dodatkového ochranného osvědčení – SPC). Musí se o ně totiž zažádat již dva roky před vypršení platnosti osvědčení, nicméně v té době ještě v řadě případů firmy výzkum pediatrického využití nestihnou dokončit. Podle Dvořáčka totiž firmy nejprve hodnotí, jak lék funguje v dospělé populaci, a teprve pokud se neprojeví žádné nepředvídané účinky, připravuje se klinická studie pro využití léku u dětí. „Pediatrické využití je tedy logicky až v druhé fázi, nemůžeme zkoušet léčiva v první linii na dětských pacientech,“ tvrdí ředitel AIFP.
Na své hranice naráží i samotná definice vzácného onemocnění, tedy choroby, která postihuje maximálně pět z 10.000 pacientů. S vědomím rychlého rozvoje pokročilých terapií a personalizované medicíny by totiž příprava vhodné léčby pacientům mohla teoreticky vést k „výrobě“ vzácných onemocnění z nemocí běžnějších charakteru, a tím i ke zbytečnému prodlužovaní patentové ochrany. Jako jedno z možných řešení se nabízí například zohlednění celkového počtu předpokládaných uživatelů léku, podobně jako je tomu v USA nebo Japonsku, s využitím dat shromažďovaných v rámci evropských referenčních sítí.
Výsledky se odrazí v nové strategii
Již teď na podzim by měla evropská komisařka pro zdraví Stella Kyriakidesová předložit komplexní lékovou strategii Evropské unie, která by, podle jejích slov, měla pomoci najít tu správnou rovnováhu mezi podporou inovativních řešení a zajištěním dostupných a bezpečných léčiv evropským pacientům. A jak sama v minulosti potvrdila, závěry z hodnocení legislativy upravující orphany a léky v pediatrické péči budou jedním z důležitých východisek pro formulaci nových opatření.
„Jsem přesvědčen, že pokud Evropská komise vyhodnotí nastavení patentové ochrany a akcelerace výzkumu pro léky na vzácná onemocnění pozitivně, je možné tuto strategii využít i pro jiné oblasti, jež, převážně z důvodu rizikové návratnosti, nejsou v současnosti v hledáčku farmaceutických společností,“ myslí si Dvořáček. Nové návrhy Evropské komise by tak mohly směřovat výzkum i do oblastí jako je antimikrobiální rezistence nebo nová infekční onemocnění.
Helena Sedláčková
Příspěvek Regulace léků pro vzácná onemocnění a pediatrickou péči se podle Evropské komise osvědčila. Nedostatky napraví v nové strategii pochází z Zdravotnický deník